[ Türk Toraks Dergisi ]
Türk Toraks Dergisi
July 2011, Cilt 12, Sayı 2, Sayfa(lar) 094-099
KİSTİK FİBROZİSTE GASTROİNTESTİNAL SİSTEM TUTULUMU
Introduction
ÖNEMLİ NOKTALAR
• KF’te gastrointestinal sistem tutulumu yapışkan ve koyulaşmış luminal sekresyonlara bağlı gelişmektedir ve gastrointestinal, pankreas ve karaciğer tutulumu ön plandadır.
• Mekonyum ileusu KF’in en erken klinik bulgusudur. Mekonyum ileusu olan hastaların büyük çoğunluğunda neden KF’tir.
• Ekzokrin pankreatik yetmezlik hastaların büyük kısmında görülür.
• Karaciğer hastalığı erken gelişen ve sık bir komplikasyondur ve pulmoner nedenler dışındaki en önemli ölüm nedenidir.
• Portal hipertansiyon KF karaciğer hastalığının en sık ve en ağır komplikasyonudur.
• Ursodeoksikolik asit karaciğer hastalığı olan KF hastalarında halen kullanılan tek uygun tedavidir.
• Dekompanze siroz ve hepatik sentez yetmezliği gelişen hastalar, karaciğer transplantasyonu yönünden deneyimli bir merkeze gönderilmelidir.

Kistik fibroziste (KF) gastrointestinal sistem tutulumu esas olarak yapışkan ve koyulaşmış luminal sekresyonlara bağlı gelişmekte olup, gastrointestinal, pankreas ve karaciğer tutulumu ön plandadır.

Gastrointestinal Tutulum
Gastrointestinal tutulumda intestinal obstrüksiyona neden olan veya olmayan değişik klinik tablolar görülmektedir 1.

İntestinal obstrüksiyona neden olan tablolar:

• Mekonyum ileusu
• Jejunal, ileal atrezi-stenoz, volvulus
• Mekonyum tıkaç sendromu
• Distal intestinal obstrüksiyon sendromu
• İnvajinasyon
• Fibrozan kolonopati

İntestinal obstrüksiyona neden olmayan tablolar:

• Gastroösefageal reflü
• Duodenogastrik reflü
• Gastrit, duodenit, ülser
• Apendisit
• Rektal prolapsus
• Malabsorpsiyon
• Pnömotozis intestinalis

Mekonyum İleusu
KF’in en erken klinik bulgusu olup, %10-20 oranında görülmektedir 2,3. Mekonyum ileusu olan hastaların büyük çoğunluğunda neden kistik fibrozistir 4,5. Pankreatik yetmezlik ve DF508 mutasyonu ile arasında pozitif ilişki mevcuttur 6. İlk çocukta mekonyum ileusu varsa daha sonraki çocuklarda görülme insidansı artar. Yapışkan ve koyulaşmış mekonyuma bağlı olarak distal ince bağırsakta tıkanma ve proksimalde genişleme olmaktadır. Kolona mekonyum geçişinin olmaması, kolonun normal kalibrasyonda gelişimini önleyerek mikrokolona yol açmaktadır. Klinik olarak yenidoğanlarda karın şişliği, safralı kusma ve ilk 48 saatte mekonyum çıkışının olmaması ile bulgu verir. Vakaların yaklaşık yarısında komplike mekonyum ileusu görülmekte olup, bu hastalarda volvulus, iskemi, nekroz, perforasyon ve mekonyum peritoniti gelişebilmektedir. Peritona dağılan mekonyum skrotuma gelerek mekonyum hidroseline yol açabilir. Abdominal grafilerde distal intestinal obstrüksiyon ve sağ alt kadranda köpüksü görünüm (terminal ileumda koyulaşmış mekonyum ve hava karışımı) karakteristiktir. İntrauterin dönemde perforasyon ve mekonyum peritoniti gelişmişse grafilerde abdominal ve skrotal kalsifikasyonlar saptanabilir. Kontrastlı grafilerde mikrokolon ve distal ileumda çok sayıda mekonyum tıkaçları (dolma defekti) görülür. Suda eriyen kontrast madde (Gastrografin enema, Hypaque enema) ile lavman uygulaması hem tanı hem de tedavide yararlıdır. Enema ile düzelme olmazsa cerrahi tedavi gereklidir 1,7.

Mekonyum Tıkaç Sendromu
Koyulaşmış mekonyuma bağlı kolonda obstrüksiyon olmasıdır. Mekonyum tıkaç sendromu olan hastaların %25’inde neden KF’tir 8. Ayrıca Hirschsprung hastalığı, prematürite ve maternal MgS04 tedavisinde de mekonyum tıkaç sendromu gelişebilmektedir. Kontrastlı grafilerde kolon kalibrasyonu normal olup, mekonyum tıkaçlarına bağlı kolonda dolma defektleri görülür. Kontrast madde ile lavman sırasında tıkaçlar mobilize olarak obstrüksiyon açılabilir 1.

Distal İntestinal Obstrüksiyon Sendromu (DİOS)
İlk defa 1962 yılında Jensen tarafından “mekonyum ileus ekivalanı” olarak tanımlanmıştır 9. KF’li büyük çocuklar ve genç erişkinlerde %10-20 oranında görülmekte olup, yapışkan ve koyulaşmış gaitaya bağlı gelişen distal intestinal obstrüksiyondur. Koyulaşmış intestinal sekresyonlar, pankreatik yetmezlik, sindirilmemiş gıda artıkları, dehidratasyon ve fekal staza bağlı gelişmektedir 10,11. Klinik olarak,

• Abdominal distansiyon ve gaz
• Kabızlık
• Tekrarlayan, kramp tarzında sağ alt kadran ağrısı
• Sağ alt kadranda palpe edilen kitle (terminal ileum-çekum)
• Tam obstrüksiyon gelişirse akut bir tablo ve safralı kusma ile karakterizedir.

Abdominal grafilerde dilate ince bağırsak segmentleri ve hava-sıvı seviyeleri ile ileoçekal bölgede yumuşak doku kitlesi (köpüksü görünüm) görülür 10,12. Suda çözünen kontrast madde ile kolon grafisi tanı ve tedavide yararlıdır. Yine kontrast madde ile birlikte 1:1 veya 2:1 oranında %10’luk N-asetilsistein içeren enemalar obstrüksiyonun açılmasında kullanılmaktadır 13. Tam obstrüksiyon enema ile düzelmezse cerrahi tedavi gereklidir. Kronik tedavide oral polietilen glikol solusyonları, gaita yumuşatıcıları ve lif takviyesi yararlıdır 14.

İnvajinasyon
KF’li hastalarda görülme oranı yaklaşık olarak %1’dir. İdiyopatik invajinasyon sıklıkla 2 yaşından önce görülürken KF’te tipik olarak 4 yaşından sonra ortalama 10 yaş civarında görülür 15,16. Genelde ileokolik olup, terminal ileumda yapışkan fekal artık ve büyümüş lenfoid folliküllere bağlı gelişmektedir. Yine kronik genişlemiş, şiş apendiks de invajinasyona yol açabilir. Klinikte aralıklı, kramp tarzında karın ağrısı ve kanlı gaita görülür. Ancak genişlemiş hipotonik kolon ve kronik fekal distansiyon nedeniyle idiyopatik invajinasyona göre semptomlar daha hafif olabilir. Abdominal grafilerde hastaların %50-60’ında anormal intestinal gaz dağılımı ile birlikte yumuşak doku kitlesi görülür. İnce bağırsak obstrüksiyon bulguları %25 hastada mevcuttur. Ultrasonografide transvers kesitlerde “target” görünümü, longitudinal kesitlerde “pseudokidney” görünümü invajinasyon için karakteristiktir. Tedavide floroskopi eşliğinde hava veya kontrast madde ile redüksiyon uygulanır. Düzelmeyen hastalarda cerrahi tedavi gereklidir 10,17.

Fibrozan Kolonopati
İlk olarak 1990-1994 yıllarında kronik karın ağrısı olan KF’li hastalarda kolonik striktür ve fibrozis tanımlanmıştır 18. Nedeni tam olarak bilinmese de yüksek doz pankreatik enzim tedavisi (>10.000 IU lipaz/kg/gün) suçlanmaktadır 19,20. Sağ kolon tutulumu mevcut olup, klinik olarak karın ağrısı, şişkinlik, kabızlık, ishal ve kanlı gaita ile karakterizedir. Radyolojik olarak; mukozal düzensizlik, kolonda kısalma, daralma ve normal haustral yapının kaybı ile kolon duvarında kalınlaşma mevcuttur. Histolojide şiddetli submukozal inflamasyon, fibrozis ve muskularis mukoza kaybı görülür. Tedavide pankreatik enzim dozu ayarlanmalı; 2.500 IU lipaz/kg/doz veya 10.000 IU lipaz/kg/gün’ün altında tutulmalıdır. Düzelmeyen vakalarda ise cerrahi tedavi gereklidir 1,7,21.

Gastroösefageal Reflü
Gastroösefageal reflü KF’li hastalarda sık (%26.5-50) görülmektedir. Öksürük ile abdominal basıncın artması, uygulanan postural drenaj-fizyoterapi ve kullanılan ilaçlar gastroösefageal reflü gelişimini kolaylaştırmaktadır 22. Gastroösefageal reflü anemi, ösefajit, ösefageal striktür ve Barret ösefagusu gibi komplikasyonlara yol açarak kistik fibrozis hastalarındaki morbiditeyi artırmaktadır [23,24]. Tedavide reflüyü artıran yiyecek ve ilaçlardan kaçınma, H2 reseptör antagonisti / proton pompa inhibitörleri kullanılmakta olup, düzelme sağlanamazsa cerrahi tedavi uygulanmaktadır 7,25.

Gastroduodenal Hastalık
KF’li hastalarda gastrik hiperasidite ve duodenal HCO3 sekresyonundaki azalmaya bağlı olarak gastrit, duodenit, ülser ve duodenal anormallikler (mukozal foldlarda kalınlaşma, mukozal foldlarda nodüler yapı, uzun ve biçimi bozulmuş duodenal luplar) görülebilir. Ancak anormal gastrik mukus sekresyonu ve artmış antibiyotik kullanımına bağlı olarak Helicobacter pylori enfeksiyonunda artış görülmemektedir 1,26.

Apendisit
KF’li hastaların çoğunda apendikste koyulaşmış mukoid sekresyon birikmesine bağlı distansiyon görülür 27. Bu nedenle rutin sonografilerde inflamasyon veya lokal hassasiyet olmadan genişlemiş apendikse sık rastlanmaktadır. Ancak akut apendisit insidansı kistik fibrozisli hastalarda (%1-2) genel populasyona (%7) göre daha düşüktür. Koyulaşmış sekresyonların apendisite karşı koruyucu olabileceği ileri sürülmektedir 28. Bununla birlikte kistik fibrozisli hastalardaki sık antibiyotik kullanımı ve apendisit semptomlarının DİOS veya invajinasyona benzemesi sıklıkla tanı gecikmesi, perforasyon veya apse gelişimine yol açmaktadır 12,27.

Rektal Prolapsus
KF’in tanı koydurucu ilk bulgusu olabilir. Görülme sıklığı yaklaşık %20 olup, 3 yaşın altında en sıktır. Anal kanaldan dışarı çıkan koyu kırmızı, mukuslu, bazen kanlı bir kitle görünümündedir (sadece mukoza veya tüm duvar). Nedenleri;

• Pankreatik yetmezliğe bağlı sık ve büyük hacimli gaita yapma
• Tuvalet eğitimi sırasında gaitayı tutma
• Öksürük ve defekasyon sırasında karın içi basıncın artması
• Malnütrisyon
• Kas tonusunda azalmadır.

Tedavide:

• Medikal tedavi (enzim dozunu ayarlama, laksatifler, lif takviyesi)
• Redüksiyon (parmakla / cerrahi )
• Rektuma sklerozan madde enjeksiyonu kullanılmaktadır 1,7.

Malabsorpsiyon
KF’te intestinal malabsorpsiyon erken başlangıçlıdır ve 7 haftalık bebeklerde %59, 6 aylıkta %79, 1 yaşında ise %92 oranında malabsorpsiyon gelişmektedir 29. İntestinal malabsorpsiyona yol açan faktörler;

• Pankreatik duktusta anormal KFTR fonksiyonu
• Pankreatik enzimlerin eksikliği
• Pankreatik HCO3 eksikliği
• Safra tuzlarının artmış fekal kaybı
• Glisin- / taurin-konjuge safra tuz oranının değişmesi
• İnce bağırsak motilitesi ve transit zamanında artma olmasıdır 30.

Yağ ve protein malabsorpsiyonunun yanısıra karbohidrat (laktoz ve sükroz) malabsorpsiyonu da gelişebilmektedir. Klinik olarak karın şişliği, yumuşak, yağlı ve büyük hacimli gaita yapma ile yetersiz kilo alımı ve büyüme gözlenir. Tedavide pankreatik enzim replasmanı ve yağda eriyen vitaminler kullanılmaktadır 7,30.

Diğer Gastrointestinal Bulgular
KF’li hastalarda;
• Gastrointestinal sistem kanserleri
- Ösefagus, mide, ince bağırsak, kolon, rektum
- Karaciğer, safra yolları, pankreas
• Clostridium difficile koliti
• Hipoproteinemi, ödem, anemi
• Giardiazis
• Çölyak hastalığı
• İnflamatuvar bağırsak hastalığı da gelişebilmektedir 7.

Pankreas Tutulumu
Pankreas tutulumunda; pankreatik yetmezlik, pankreatik kist ve pankreatit görülmektedir. Pankreatik hastalık intrauterin dönemde başlar. Ekzokrin pankreatik yetmezlik yenidoğan döneminde %40-50, bir yaşında %85-90 oranında görülürken zamanla pankreasın endokrin fonksiyonları da bozularak diyabet gelişebilmektedir (%8-18). Patolojisinde “pankreasın kistik fibrozisi” mevcut olup, koyulaşmış eozinofilik sekresyonlara bağlı pankreatik kanallarda obstrüksiyon ve fokal dilatasyon ile asiner hücrelerde yaygın hasar, yerini yağ ve fibröz doku alması görülür 1,10,31.

Pankreatik Yetmezlik
Pankreatik yetmezlikte genotip - fenotip ilişkisi belirgindir. Her iki allelde fonksiyon kaybına yol açan mutasyon (sınıf I-III) varsa %95’in üzerinde pankreatik yetmezlik gelişir (DF508, G542X, R553X, vb.). Parsiyel fonksiyon gösteren mutasyon varsa (sınıf IV-V) pankreas yeterlidir (R117H, R334W, A455E, R347P, vb.) 1,31-33. Klinikte:

• Yağ ve protein malabsorpsiyonuna bağlı karın şişliği
• Sık, yağlı, büyük hacimli gaita yapma, büyüme geriliği
• Malnütrisyon, yağda eriyen vitamin (A,D,E,K) eksikliği
• Esansiyel yağ asidi ve mineral (çinko, selenyum) eksikliği gözlenir.

Tanıda kullanılan testler;

• Direk pankreas stimulasyon testleri (sekretin, kolesistokinin uyarısı sonrası doudenal sıvıda volum, HCO3 ve enzim tayini)
• 72 saatlik dışkıda yağ tayini
- 6 aylıktan küçüklerde >%15
- Bebeklik dönemi sonrası >%7’den fazlasının dışkı ile kaybı
• Fekal kimotripsin tayini (azalmış olması)
• Fekal elastaz - 1 tayini (azalmış olması)
• Serum immün reaktif tripsinojen düzeyidir.
- Yenidoğan bebeklerde tarama (artmış bulunması)
- 7-10 yaşından sonra pankreatik yetmezlik (azalmış bulunması)
Tedavide pankreatik enzim replasmanı ve yağda eriyen vitaminler verilmektedir 30.

Pankreatik kist
KF’li hastalarda sık görülen pankreatik kist tipik olarak mikroskopik veya küçük (1-3 mm çap) olup, nadiren 1cm’yi geçer. Pankreasın tümüyle kistle kaplanması ise nadir olarak görülür 1,10,34.

Pankreatit
Ekzokrin pankreas fonksiyonları yeterli olan hastalarda %0.5-1.7 oranında akut tekrarlayan veya kronik pankreatit gelişebilir 31,35,36. Sıklıkla adölesan ve erişkinlerde görülmektedir. Klinikte epigastrik, sol üst kadran ağrısı, iştahsızlık, kusma ve serum amilaz-lipaz yüksekliği görülür. Kronik pankreatit ile KFTR gen mutasyonu arasında ilişki mevcut olup,

• Kronik pankreatitli hastalarda KFTR gen mutasyonun gösterilmesi
• KFTR disfonksiyonunun kronik pankreatite yatkınlığa yol açması
• KF hastalığının tek bulgusunun pankreatit olabilmesi bu ilişkiyi desteklemektedir 31,37,38.

Karaciğer Tutulumu
Karaciğer hastalığı erken gelişen bir komplikasyon (ilk 10-15 yılda) olup, insidansı %27-35 arasında değişmektedir. KF mortalitesinin %2.5’unu oluşturur ve pulmoner nedenler dışındaki en önemli ölüm nedenidir 39,40. KF’te karaciğer hastalığına anormal KFTR’ nin biliyer sistemde bulunması neden olmaktadır. KFTR sadece intra ve ekstrahepatik safra kanallarını ve safra kesesini döşeyen epitel hücrelerinin apikal yüzeyinde bulunur. Hepatosit ve diğer karaciğer hücrelerinde KFTR bulunmaz 41. KFTR fonksiyonunun olmaması veya azalması safranın akışkanlığını ve alkalinizasyonunu azaltarak intrahepatik safra kanallarının koyulaşmış safra ile tıkanmasına, toksik safra asitleri-sitokinlerin açığa çıkmasına, hepatosit zedelenmesi ve sonuçta biliyer fibrozis gelişmesine yol açmaktadır 42,43.

KF’te karaciğer hastalığı gelişimi ile ilişkili risk faktörleri, erkek cinsiyet, mekonyum ileusu öyküsü, pankreatik yetmezlik ve ağır genotiptir 44,45. Patogenezde,

• KFTR genotipi: Fonksiyon kaybına yol açan şiddetli genotip karaciğer hastalığı ile ilişkili bulunsa da spesifik bir mutasyon gösterilememiştir. Bu nedenle patogenezde başka faktörlerinde yer aldığı düşünülmektedir.
• Genetik modifiye edici faktörler (Proteaz inhibitör gen, Mannoz-bağlayıcı lektin 2, TGF-β)
• Çevresel faktörler
• İyatrojenik faktörler (ilaç hepatotoksisitesi, total parenteral nütrisyon)
• Antioksidan eksikliği
• Beslenme bozukluğu gibi çok sayıda faktör yer almaktadır 43.

Karaciğer tutulumunda asemptomatik hipertransaminazemiden karaciğer yetmezliğine kadar farklı klinik tablolar görülmekte olup, fokal biliyer siroz kistik fibrozisin spesifik lezyonudur (Tablo 1). KF’li hastalarda karaciğer hastalığı klinik bulgularının patolojik değişiklikler belirginleştikten sonra ortaya çıkması ve sadece erken lezyonların geri dönebilir olması nedeniyle erken tanı önemlidir. Hastaların 6-8 haftada bir ayrıntılı kontrollerinin (hikaye, fizik muayene ve antropometrik ölçümler) yapılması ve yılda bir kez karaciğer fonksiyon testlerine (ALT, AST, GGT, ALP, bilirubin) bakılması gereklidir 46,47. Karaciğer-safra yollarının yapı ve fonksiyonlarını göstermede görüntüleme yöntemlerinden;


Click Here to Zoom
Tablo 1: KF’te karaciğer tutulumu şekilleri

• Ultrasonografi
• Hepatobiliyer sintigrafi
• ERCP, MRCP
• Komputerize tomografi
• Karaciğer biyopsisi kullanılmaktadır.

Tedavide amaç devam eden hepatik zedelenmeyi, portal hipertansiyon ve siroz komplikasyonlarını önlemektir. Oral safra asit tedavisi KF’li karaciğer hastalarında halen kullanılan tek uygun tedavi yaklaşımıdır. Bir safra asiti olan ursodeoksikolik asit 20 mg/kg/gün dozunda kullanılmakta olup,

• Toksik ve deterjan etkili hidrofobik safra asitleri ile yer değiştirme (safra içindeki konsantrasyonunun bu safra asitleri aleyhine artması)
• Toksik safra asitlerine maruz kalan membranlarda membran stabilize edici etki
• Kalsiyuma bağımlı klor kanallarını stimüle etme
• İmmün düzenleyici etkiye sahiptir 48.

KF’te karaciğer hastalığının izlem ve tedavisinde normal beslenmenin sağlanması çok önemlidir. Kolestazisi olan bebeklerde orta zincirli trigliseridleri içeren mamalar, daha büyük çocuklarda orta zincirli trigliserid yağı kullanılması diyetteki lipidin bağırsaktan emilimini artırır. Protein alımı dekompanze karaciğer yetmezliği olmadıkça kısıtlanmamalıdır. Yağda eriyen vitaminlerin (vitamin A, D, E, K) durumu 6-12 ay ara ile değerlendirilmeli ve tüm vitamin dozları yemekle ve pankreatik enzimlerle birlikte verilmelidir 7,47.

Portal hipertansiyon KF’te karaciğer hastalığının en sık ve en ağır komplikasyonudur. Ösefagus varisleri, splenomegali, hipersplenizm ve karın ağrısına neden olur. Varis kanaması en korkulan komplikasyondur ve tedavisi KF olmayan hastalardaki gibidir. Dekompanze siroz ve hepatik sentez yetmezliği gelişen hastalar karaciğer transplantasyonu yönünden deneyimli bir merkeze gönderilmelidir 7,46,47. Karaciğer transplantasyonunun akciğer fonksiyonları, beslenme, kemik mineralizasyonu ve yaşam kalitesine yararlı etkisi mevcut olup, transplantasyon sonrası bir yıllık yaşam oranı %90, beş yıllık yaşam oranı ise %75 olarak bildirilmiştir 49,50. Zamanlamasında hepatosellüler fonksiyon, portal hipertansiyon ve hipersplenizm yanı sıra pulmoner durum ile nütrisyonel durum birlikte değerlendirilmelidir. Karaciğer zedelenmesi yapan diğer nedenleri önlemek için hepatit A ve B aşısı da mutlaka yapılmalıdır.

  • Top
  • Introduction
  • References
  • References

    1) Agrons GA, Corse WR, Markowitz RI, et al. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: radiologic-pathologic correlation. Radiographics 1996; 16: 871-93.

    2) Holsclaw D, Ecksteın H, Nixon HH. Meconium ileus: a 20-year review of 109 cases. Am J Dis Child. 1965; 109: 101-13.

    3) Leonidas JC, Berdon WE, Baker DH, Santulli TV. Meconium ileus and its complications. A reappraisal of plain film roentgen diagnostic criteria. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1970; 108: 598-609.

    4) Ziegler MM. Meconium ileus. Curr Probl Surg 1994; 31: 731-77.

    5) Tal A, Carmi R, Chai-Am E, Zirkin H, Bar-Ziv J, Freud E. Familial meconium ileus with normal sweat electrolytes. Clin Pediatr (Phila) 1985; 24: 460-2.

    6) Feingold J, Guilloud-Bataille M. Genetic comparisons of patients with cystic fibrosis with or without meconium ileus. Clinical Centers of the French CF Registry. Ann Genet 1999; 42: 147-50.

    7) Demir H, Özen H. Kistik fibrozisli hastalarda gastrointestinal sistem bulguları ve tedavisi. In: Dağlı E, Karakoç F; eds. Çocuk Göğüs Hastalıkları. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2007; 237-46.

    8) Hen J Jr, Dolan TF Jr, Touloukian RJ. Meconium plug syndrome associated with cystic fibrosis and Hirschsprung’s disease. Pediatrics 1980; 66: 466-8.

    9) Jensen KG. Meconium-ileus equivalent in a 15-year-old patient with mucoviscidosis. Acta Paediatr 1962; 51: 344-8.

    10) Chaudry G, Navarro OM, Levine DS, Oudjhane K. Abdominal manifestations of cystic fibrosis in children. Pediatr Radiol 2006; 36: 233-40.

    11) Park RW, Grand RJ. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: a review. Gastroenterology 1981; 81: 1143-61.

    12) Constantine S, Au VW, Slavotinek JP. Abdominal manifestations of cystic fibrosis in adults: a review. Australas Radiol 2004; 48: 450-8.

    13) Strandvik B. Care of patients with cystic fibrosis. Ann Nestle 2006; 64: 131-40.

    14) Wyllie R. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis. Clin Pediatr 1999; 38: 735-8.

    15) Bisset GS, Kirks DR. Intussusception in infants and children: diagnosis and therapy. Radiology 1988; 168: 141-5.

    16) Holsclaw DS, Rocmans C, Shwachman H. Intussusception in patients with cystic fibrosis. Pediatrics 1971; 48: 51-8.

    17) Kirks DR. Air intussusception reduction: “the winds of change”. Pediatr Radiol 1995; 25: 89-91.

    18) Borowitz DS, Grand RJ, Durie PR. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. Consensus Committee. J Pediatr. 1995; 127: 681-4.

    19) Mac Sweeney EJ, Oades PJ, Buchdahl R, et al. Relation of thickening of colon wall to pancreatic-enzyme treatment in cystic fibrosis. Lancet 1995; 345: 752-6.

    20) Smyth RL, Ashby D, O’Hea U, et al. Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case-control study. Lancet 1995; 346: 1247-51.

    21) Reichard KW, Vinocur CD, Franco M, et al. Fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. J Pediatr Surg 1997; 32: 237-42.

    22) Heine RG, Button BM, Olinsky A, et al. Gastro-oesophageal reflux in infants under 6 months with cystic fibrosis. Arch Dis Child 1998; 78: 44-8.

    23) Scott RB, O’Loughlin EV, Gall DG. Gastroesophageal reflux in patients with cystic fibrosis. J Pediatr. 1985; 106: 223-7.

    24) Bendig DW, Seilheimer DK, Wagner ML, et al. Complications of gastroesophageal reflux in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1982; 100: 536-40.

    25) Özen H. Çocuklarda gastroösofageal reflü. Hacettepe Tıp Dergisi 2001; 32: 208-14.

    26) Taussig LM, Saldino RM, di Sant’Agnese PA. Radiographic abnormalities of the duodenum and small bowel in cystic fibrosis of the pancreas (mucoviscidosis). Radiology 1973; 106: 369-76.

    27) Lardenoye SW, Puylaert JB, Smit MJ, Holscher HC. Appendix in children with cystic fibrosis: US features. Radiology 2004; 232: 187-9.

    28) McCarthy VP, Mischler EH, Hubbard VS, et al. Appendiceal abscess in cystic fibrosis. A diagnostic challenge. Gastroenterology 1984; 86: 564-8.

    29) Bronstein MN, Sokol RJ, Abman SH, et al. Pancreatic insufficiency, growth, and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120: 533-40.

    30) Littlewood JM, Wolfe SP, Conway SP. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 35-49.

    31) Krysa J, Steger A. Pancreatology 2007; 7: 447-50.

    32) Colombo C. Hepatobiliary complications of cystic fibrosis in infacy and childhood. Int Semin Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 9: 8-15.

    33) Rowntree RK, Harris A. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Ann Hum Genet 2003; 67: 471-85.

    34) Berrocal T, Pajares MP, Zubillaga AF. Pancreatic cystosis in children and young adults with cystic fibrosis: sonographic, CT, and MRI findings. AJR Am J Roentgenol 2005; 184: 1305-9.

    35) Shwachman H, Lebenthal E, Khaw KT. Recurrent acute pancreatitis in patients with cystic fibrosis with normal pancreatic enzymes. Pediatrics 1975; 55: 86-95.

    36) Durno C, Corey M, Zielenski J, Tullis E, Tsui LC, Durie P. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis. Gastroenterology 2002; 123: 1857-64.

    37) Tzetis M, Kaliakatsos M, Fotoulaki M, et al. Contribution of the CFTR gene, the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene (SPINK1) and the cationic trypsinogen gene (PRSS1) to the etiology of recurrent pancreatitis. Clin Genet 2007; 71: 451-7.

    38) Sharer N, Schwarz M, Malone G, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339: 645-52.

    39) FitzSimmons SC. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 1996. Annual Data Report. Bethesda, Maryland. August 1997.

    40) Colombo C, Crosignani A, Battezati PM. Liver involvement in cystic fibrosis. J Hepatol 1999; 31: 946-54.

    41) Cohn JA, Strong TV, Picciotto MR, Nairn AC, Collins FS, Fitz JG. Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in human bile duct epithelial cells. Gastroenterology 1993; 105: 1857-64.

    42) Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13: 529-36.

    43) Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, Romano G. Liver disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: S49-55.

    44) Colombo C, Apostolo MG, Ferrari M, et al. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J Pediatr 1994; 124: 393-9.

    45) Wilschanski M, Rivlin J, Cohen S, et al. Clinical and genetic risk factors for cystic fibrosis-related liver disease. Pediatrics 1999; 103: 52-7.

    46) Diwakar V, Pearson L, Beath S. Liver disease in children with cystic fibrosis. Paediatr Resp Rev 2001; 2: 340-9.

    47) Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for management of liver and biliary tract disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: S1-S13.

    48) Balistreri WF. Bile acid therapy in paediatric hepatobiliary disease: the role of ursodeoxycholic acid. J Ped Gastroenterol Nutr 1997; 24: 573-89.

    49) Mack DR, Traystman MD, Colombo JL, et al. Clinical denouement and mutation analysis of patients with cystic fibrosis undergoing liver transplantation for biliary cirrhosis. J Pediatr 1995; 127: 881-7.

    50) Noble-Jamieson G, Valente J, Barnes ND, et al. Liver transplantation for hepatic cirrhosis in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1994; 71: 349-52.

  • Top
  • Introduction
  • References